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除了AFP ,還應該知道這些肝癌標誌物 !

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點擊次數:2440 更新時間:2019年08月29日09:06:23 打印此頁 關閉

肝細胞癌(HCC)是消化係統最常見的惡性腫瘤之一 ,在世界範圍內占所有癌症發病率的第5位(我國第4位) ,且發病率仍在逐年上升 ,死亡率居第3位 。在過去十年中 ,基因組學和蛋白質組學平台以及生物標誌物測定技術的進步已經開發了許多新的生物標誌物並且改善了HCC的診斷 。這些生物標誌物不僅可用於HCC的早期診斷 ,還可驅動腫瘤發生機製的深入了解 。此外 ,這種分子洞察力為更有效的治療策略的發展奠定了基礎 。本推送主要介紹除AFP以外的肝癌診斷蛋白標誌物,並以NMPA批準試劑盒看目前的產業化情況 。

肝細胞癌的診斷現狀

肝細胞癌(HCC)是消化係統最常見的惡性腫瘤之一 ,在世界範圍內占所有癌症發病率的第5位(我國第4位) ,且發病率仍在逐年上升 ,死亡率居第3位 。腫瘤標誌物的實驗室檢測對於HCC的早期監測 、治療監督和預後判斷有著極大的指導意義 。HCC術後複發率高達70% ,5年生存率不足20% ,其主要原因是缺乏早期診斷及有效的治療手段 。隨著人們對HCC的深入研究 ,與HCC相關的生物標誌物層出不窮 ,但這些生物標誌物在臨床上取得的進展是有限的 。


下圖展示了肝細胞癌HCC的診斷推薦路徑 。從中可以看到 ,目前肝細胞癌的診斷方法還高度依賴於超聲(Ultrasound) ,CT和MRI 。AFP推薦用於肝硬化大於2cm時 ,用於確診HCC時使用 。因此 ,人們仍然致力於尋找AFP以外的肝癌標誌物 ,以期提高肝癌診斷陽性率 。

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中國臨床腫瘤學會針對HCC的篩查指南也推薦使用AFP和超聲結合的方式進行篩查 ,必要時可配合CT\MRI\DSA等 。

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肝細胞癌的早篩方法

目前常用的肝癌早期篩查方法有 :肝膽胰脾B超 、化驗肝功能 、血常規 、AFP腫瘤指標物等 。建議有乙肝病史 、丙肝及酒精性肝硬化 、B超及CT或MRI提示肝髒占位 、化驗AFP高等患者都需要每年做一次健康檢查 。對有可疑情況的 ,需要做進一步的檢查項目來排查癌症 。然而,由於炎症和肝硬化的共存,HCC的早期診斷變得非常複雜 。迫切需要將HCC與炎症和肝硬化區分開的生物標誌物 ,以增強這些患者的預後 。

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之前的推送介紹了目前國內外主要企業甲胎蛋白AFP檢測技術和平台介紹 。迄今為止 ,AFP仍是診斷原發性肝癌最特異的標誌 ,其在肝癌診斷 、判斷療效 、估計預後 、預報複發等方麵的價值較為肯定 。但尚有約30%的原發性肝瘤患者其血清AFP為陰性 ,另外 ,良性肝病 、轉移性肝癌及胚胎細胞瘤等血清AFP也可增高 。


在過去十年中 ,基因組學和蛋白質組學平台以及生物標誌物測定技術的進步已經開發了許多新的生物標誌物並且改善了HCC的診斷 。這些生物標誌物不僅可用於HCC的早期診斷 ,還可驅動腫瘤發生機製的深入了解 。此外 ,這種分子洞察力為更有效的治療策略的發展奠定了基礎 。



肝癌診斷標誌物及其試劑盒

No.1

AFP-L3

Taketa等發現原發性肝癌(hepatocellularcarcinoma ,HCC)患者血清中AFP與小扁豆素(lensculinaris agglutinin ,LCA)結合後 ,電泳分成三帶 ,依次命名為AFP-L1 、AFP-L2 、AFP-L3 ,即LCA非結合型(AFP-L1 、AFP-L2)和LCA結合型(AFP-L3) 。對比分析顯示HCC患者AFP-L3比率比其它良性肝病患者明顯升高 。現通常把與小扁豆素結合的AFP-L3稱為AFP異質體 ,它是新一代的腫瘤標誌物 。


大量研究表明 ,AFP - L3是檢測肝癌的一種特異性指標 ,但由於肝細胞的再生從而引起AFP也會隨之產生 ,在一定程度上會對診斷結果造成一定的影響 ,而AFP - L3是肝癌細胞所特有的一種物質 ,這可以作為肝癌良惡性的一個判斷指標,這大大提高了肝癌的檢查率 ,對於肝癌的早發現早治療有著重要的意義 。


目前北京熱景生物有甲胎蛋白異質體比率(AFP-L3%)測定試劑盒(磁微粒化學發光免疫分析法)及其親和吸附離心管 。該試劑盒主要用於體外定量測定人血清 、血漿樣本中甲胎蛋白異質體(AFP-L3)占總甲胎蛋白(AFP)的比率(AFP-L3%) 。國外企業有Wako Pure Chemical Industries ,Ltd甲胎蛋白及其異質體比率測定試劑盒(免疫熒光法) ,本產品用於體外定量測定人血清中的甲胎蛋白(AFP)及其異質體比率(AFP-L3%) 。

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No.2

異常凝血酶原(DCP)

異常凝血酶原(DCP)亦稱為維生素K缺乏或拮抗劑-Ⅱ誘導產生的蛋白(PIVKA-ǁ) ,它是肝髒合成的無凝血活性的異常凝血酶原 。正常凝血酶原是在肝細胞微粒體內產生的 。這些凝血酶原的產生需要維生素K的參與 。但是 ,癌變的肝細胞對維生素K的攝取和利用發生了障礙 ,產生了一種異常的凝血酶原 。這種異常的凝血酶原還具有刺激腫瘤生長 、轉移和癌症組織血管細胞增生的作用 。血清脫γ羧基凝血酶原陽性提示可能是肝細胞癌發生 。


目前 ,國外的指南已將 PIVKA-II 列為肝癌檢測極其重要的指標 。亞太肝病學會 、日本肝病學會均已將 PIVKA-II 寫入指南中 ,推薦用於高危人群的篩查 、肝癌的輔助診斷 、監測治療效果 ,並作為預後和複發的預測工具 。而在中國 ,最新版本的《2015 慢性乙肝防治指南》也已將 PIVKA-II 列為肝癌篩查的重要指標 。


目前國內企業有北京熱景生物的兩項試劑盒 ,分別使用酶聯免疫吸附法和磁微粒化學發光法 ,用於體外定量檢測人血清樣本中異常凝血酶原的含量 。國外企業中 ,Wako Pure Chemical Industries ,Ltd使用免疫熒光法進行檢測 ,富士瑞必歐株式會社使用化學發光法進行檢測 ,雅培使用磁微粒化學發光法進行檢測 ,日本東曹株式會社使用熒光磁微粒酶免法進行檢測 。

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No.3

高爾基體蛋白-73(GP73)

高爾基體蛋白 73( Golgi protein 73 ,GP73) 是存在於高爾基體上的一種跨膜蛋白 ,分子量為73 kD ,最早由 Kladney 等在 2000年報道 。不同情況下 GP73 的分布與來源具有一定的差異性 。正常生理情況下人體肝細胞中幾乎不表達 GP73 ,而在膽管上皮細胞 、結腸表麵高分化腺體細胞 、支氣管纖毛柱狀上皮細胞 、腎髒遠曲小管和集合管上皮細胞 、前列腺腺體上皮細胞中以低水平持續表達 。


目前國內企業有北京熱景生物的化學發光法 、上轉發光法 、酶聯免疫法三種測試試劑盒 ,海南眾森生物的酶聯免疫法測試試劑盒 。目前較為推薦的方法是使用AFP 、DCP 、AFP-L3三項聯合檢測 ,配合影像學診斷 ,可大大提高肝癌的早期診斷率 。


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No.4

磷脂酰基醇蛋白聚糖3(GPC-3)

GPC-3是一種細胞膜表麵的硫酸乙酰肝素糖蛋白,在正常人肝髒中並不表達 ,在HCC患者中明顯高於良性肝髒疾病患者 ,因此其有助於HCC的早期診斷和良惡性肝腫瘤的鑒別診斷 。GPC-3在小肝癌的檢測方麵敏感度優於AFP 。但目前暫無用於體外診斷的試劑盒銷售 ,隻有用於科研的相關試劑盒 。


No.5

鱗狀細胞癌抗原(SCCA)

在之前介紹宮頸癌的過程中 ,SCCA作為宮頸癌常用的生物標誌物並且被廣泛的應用於宮頸癌的檢測 。SCC參與正常和惡變時的蛋白分解調控 ,使腫瘤細胞免於凋亡作用 。由於SCCA表達為去分化的結果 ,因此它被認為是HCC的潛在標誌物 。目前 ,SCCA的高靈敏度和低特異性可作為AFP的補充 ,使SCCA有潛力成為診斷HCC的有補充標誌物 。目前有新產業 、安圖 、透景 、科美 、華科泰 、博奧賽斯 、威高 、裕隆 、長光華醫 、大成 、澤成 、豪邁 、聯合泰克等國內企業注冊有相關試劑盒 ,除透景使用流式熒光法外 ,其他廠家都使用化學發光 。


No.6

其它蛋白標誌物

其他蛋白類標誌物如骨橋蛋白OPN ,硫氧還蛋白TRXs ,AXL ,中期因子MDK ,可溶性尿激酶纖溶酶原激活物受體suPAR ,膜聯蛋白A2 ,磷脂酰肌醇-3和α-L-岩藻糖苷酶AFU等都是目前有相關報道的肝癌標誌物 ,除了α-L-岩藻糖苷酶AFU外 ,其它指標並沒有查到相關注冊試劑盒用於體外診斷 。


No.7

其它類型標誌物

除此以外 ,肝癌的核酸標誌物 ,特別是miRNA 、CTCs 、外泌體等檢測標誌物的發展為肝癌的早期診斷帶來了新的機遇 。這種利用血液循環係統中遊離的腫瘤物質進行腫瘤檢測是目前非常具有前景的腫瘤檢測方法 ,基本上每個月CNS及其子刊都會有相關技術或者標誌物的突破 。基因測序 、基因芯片 、微流控芯片 、質譜等技術的發展為液體活檢 、癌症基因診斷帶來了新的動力 。但不得不說的是 ,目前腫瘤的診斷還高度依賴醫學成像係統 ,而國產醫學成像係統的進口替代似乎更加艱難 。

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